来源：DeepTech深科技
近日，清华大学姚权铭副教授团队提出了一套全新的 药物相互作用预测方法 —— CBR-DDI 框架。 这项研究首次把临床医生常用的 “ 参考过往病例 ” （ CBR ， Case-Based Reasoning ）方法引入到大语言模型（ LLM ， Large Language Model ）中，显著提升了药物相互作用预测的准确性和可解释性。实验表明， CBR-DDI 框架能够让模型在两个主流数据集上的准确率 平均提升 28.7% ， 超过了大语言模型和 CBR 基线。
日前，相关论文以《案例推理可提升大语言模型在药物相互作用预测中的能力》 (Case-Based Resoning Enhances the Predictive Power of LLMs in Drug-Drug Interaction) 为题发表在预印本网站 arXiv [1] 。
arXiv )
药物相互作用（ DDI ， Drug – Drug Interaction ）是指两种或多种药物共同使用时，可能产生的疗效增强、副作用增加甚至危险反应。准确预测 DDI 对医疗安全至关重要：它能帮助医生避免处方冲突，也能在新药研发时提前识别潜在风险，从而节省巨额的临床试验成本。
但 DDI 的预测极具挑战性。药物之间可能通过代谢酶竞争等复杂机制产生相互作用，尤其 对于新药物而言，由于缺乏历史数据，预测更为困难。 虽然近年来大语言模型在生物医药领域展现了潜力，但直接用于 DDI 预测时仍面临难题：首先是 缺乏可解释性， 模型可以给出预测，却无法给出潜在药理机制，使得其可靠性大打折扣；其次是 泛化能力不足， 对新药物缺乏先验知识，难以迁移到未知场景。
Naive-CBR 和 CBR-DDI 方法对比（来源： arXiv )
该研究的灵感来自临床实践。在现实中，医生在面对复杂病情时，通常会 查阅相似的历史病例， 并结合其中的治疗经验来推断新的决策。 CBR-DDI 正是把这种人类经验迁移的思路引入大语言模型当中。
其核心设计是建立一个 “ 案例知识库 ” ， 将历史药物对的交互机制系统化存储，然后在预测新药物时，通过检索和比对，让 模型能够参考过去的案例。 病例库中的每个药物对都包含药物描述、药物关联、相互作用机制以及相互作用类型。其中，药物描述以及其潜在可能的相互作用机制由 LLM 生成，药物关联信息由图神经网络由图神经网络（ GNN ， Graph Neural Network ）模块从知识图谱中（ KGs ， biomedical knowledge graph ）提取的结构化知识。
CBR-DDI 的框架也运用了相同的方法，首先通过大语言模型生成药物功能描述，并同时用 GNN 捕捉药物在知识图谱中的结构关系。混合检索策略 将语义相似度与结构相似度相结合，从病例库中找到最接近的历史案例。这些病例与药物的结构关系共同构造成 “ 双层知识提示 ” ，引导大模型输出预测结果。 为避免病例库无限扩大，团队还引入了 代表性抽样策略， 去除冗余样本，仅保留最具代表性的机制案例，从而兼顾效率与覆盖度。
团队在两个主流数据集 —— DrugBank 和 TWOSIDES 上对 CBR-DDI 进行了系统验证。结果显示在涉及新药物预测的任务中， CBR-DDI 的表现全面领先，与现有的 Naive-CBR 方法相比，准确率提升了 28.7% 。 值得注意的是，即便配合较小模型（如 Llama-3.1-8B ），也能超越许多先进神经网络方法。而在大型模型（如 Llama-3.1-70B 、 DeepSeek-V3 ）的加持下， CBR-DDI 达到了目前该领域的最佳成绩。
DrugBank 数据集上实验准确度（来源： arXiv )
研究团队在消融实验中分析了 CBR-DDI 框架中各个模块的作用。在 “ 双层知识增强提示 ” 中去掉病例机制信息和药物关联信息两者其之一会导致性能下降，缺少病例机制的影响更为明显，说明病例推理起了重要作用。团队还通过调整语义相似度与结构相似度的权重评估混合检索策略，发现当两者保持平衡时，检索到的病例最为相关，模型预测也最准确。而对代表性抽样策略的实验表明，该方法可将病例库规模压缩超过 90% ，但同时保持预测性能。
在研究团队提供的一个示例中，模型可以检索到与 Rifabutin 与 Zopiclone 相似的药物交互机制，并由此推断出 Rifabutin 可能通过诱导 CYP2C9 和 CYP3A4 酶，加速 Zopiclone 的代谢。这说明 CBR-DDI 可以通过整合历史医药案例，给出以 药物作用机制为基础的逻辑推理， 并得到了准确可靠的结果。
目前，该预测模型还有一定局限性，即病例库以及预测只依靠文字信息，而没有分子结构等数据。未来，团队计划进一步扩展病例库的信息， 引入分子结构数据， 帮助提供更准确的预测，同时为案例库中 LLM 生成的内容设计自动化的校验方法，为每个案例提供更加准确、深入的药理学解释。
参考资料：
1.https://arxiv.org/pdf/2505.23034
2.Y. Wang, Z. Yang, Q. Yao. Accurate and Interpretable Drug-drug Interaction Prediction Enabled by Knowledge Subgraph Learning. Communications Medicine. 2024
3.H. Du, Q. Yao, J. Zhang, Y. Liu, Z. Wang. Customized Subgraph Selection and Encoding for Drug-drug Interaction Prediction. Annual Conference on Neural Information Processing Systems (NeurIPS). 2024
4.Z Shen, M Zhou, Y Zhang, Q Yao. Benchmarking graph learning for drug-drug interaction prediction. Arxiv . 2024.
5.Y. Zhang, Q. Yao, L. Yue, X. Wu, Z. Zhang, Z. Lin, Y. Zheng. Emerging Drug Interaction Prediction Enabled by Flow-based Graph Neural Network with Biomedical Network. Nature Computational Science . 2023.
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