王牧团队。
■本报实习生 金梦婷 记者 陈彬
作为目前临床应用最多的化疗药之一，铂类药物能直接作用于癌细胞的DNA，从而杀死癌细胞。但作为反击，癌细胞也发展出更强大的耐药性。面对这一现状，传统医疗往往选择提升药物效果或使用种类，但结果往往会误伤大量正常的细胞，并带来严重的副作用。
对此，西交利物浦大学教授王牧团队另辟蹊径。在针对卵巢癌的治疗中，他们不再执着于提升药物性能，而是通过基因技术破坏癌细胞的耐药性，从而使药效显著提升。目前，该项目正逐步打通从实验室研究到临床转化间的关键堵点。
一次战略级的侦查发现
王牧在接受《中国科学报》采访时介绍：“如果将化疗比作一场与癌细胞的战争，以顺铂为代表的铂类药物就像一枚炸弹，能与癌细胞的DNA结合，形成致命交联，破坏其复制蓝图，最终引发细胞凋亡。”
但长期暴露在顺铂等药物的“炮火”下，一部分癌细胞也会启动强大的生存程序，构建起复杂的耐药防御体系。这道“高墙”并非简单的物理屏障，而是一个动态、多层次的生化防御系统，它能快速修复被“炮弹”炸毁的DNA损伤，并中和攻击带来的“次生灾害”——氧化应激。这道墙一旦建成，顺铂的轰击便如隔靴搔痒，疗效尽失，患者随之陷入无药可用的困境。
过去几十年，科学家们为推倒这堵墙绞尽脑汁，但多数策略仍聚焦于如何使用更大的外力破“墙”，试图用更猛的火力或新的工具去硬碰硬，结果往往在杀伤癌细胞的同时也对人体造成了巨大负担。
王牧团队的突破则更像一次战略性的“侦查转向”。“我们猜想，癌细胞能如此高效地筑墙，背后定有一套总控系统在协调资源。”他解释说。为了找到这套“总控系统”，他们对耐药癌细胞进行了一次全盘扫描，分析了其中成千上万种蛋白质的变化。
最终，他们锁定了一个关键目标：一个名为超氧化物歧化酶1（SOD1）的蛋白。王牧介绍，SOD1本是细胞内的“消防员”，负责清除有害的活性氧自由基，维护内部稳定。但在癌细胞的“策反”下，这位“消防员”的职责被扭曲了——它通过疯狂工作极大地削弱了顺铂攻击带来的“氧化烧伤”影响，成为维持防御工事完整性的核心“工程师”之一。在它指挥下，有强大抗氧化能力的“修复材料”被大量生产，使得“高墙”在被炸后能迅速复原。
功能实验证实了SOD1的“工程师”身份。当研究人员利用基因技术抑制SOD1的表达时，耐药癌细胞的“高墙”修复能力显著下降，它们重新变得对顺铂敏感。这证明SOD1是维持耐药状态的一个关键枢纽，打击它就能从源头动摇整个防御体系。
让“工程师”不能施工
“工程师”找到了，但如何精准“定点清除”，而不殃及无辜的正常细胞？这需要极高精度的武器。
王牧选择了近年来备受瞩目的“RNA干扰”（RNAi）技术。他们设计了一段与SOD1基因的“施工图纸”（mRNA）完全匹配的“干扰RNA”（siRNA）。这就像一支训练有素的“基因沉默特种部队”，其唯一使命就是潜入癌细胞内部，精准定位SOD1的“施工图纸”，并将其标记、降解。图纸被毁，SOD1蛋白便无法生产，整个防御体系的修复指令就此中断。
然而，siRNA这支“特种部队”非常脆弱，在血液的复杂环境中极易被破坏，也难以穿越细胞膜。为此，王牧团队为它们配备了高科技的“隐形运载车”——脂质纳米颗粒（LNP）。LNP能将siRNA严密包裹，并利用肿瘤组织血管通透性高的特点，实现一定程度的靶向富集，护送“特种部队”抵达城墙之下。
在临床前研究中，这种“LNP搭载siRNA”的组合展现出了卓越的“破防”能力。它本身并不以强力杀伤见长，而是扮演了颠覆性的“辅助角色”。当它与顺铂等药物联合使用时，能够显著削弱耐药肿瘤的防御，使药物重新发挥巨大威力。动物实验显示，这种联合策略能协同抑制肿瘤生长，效果远超单一用药。
“我们的策略不是取代经典武器，而是让经典武器重新变得有效。”王牧表示，这种靶向筑墙“工程师”而非“高墙”本身的策略实现了精准调控，有望在高效抗癌的同时大幅减少对正常细胞的误伤，为克服铂类耐药提供了一个极具潜力的新方向。
跳过转化路上的“坑”
值得注意的是，目前，这项仅仅针对卵巢癌铂类耐药的探索，其意义超越了单一靶点或药物本身。
“在科学上，这项探索从‘氧化应激防御’这个角度，为攻克耐药性提供了新的战略视野，这条通路有望惠及其他同样依赖‘筑墙’生存的顽固肿瘤。”全国高校技术转移转化中心（江苏苏州）（以下简称苏州生物医药分中心）概念验证首席技术官夏铮告诉《中国科学报》，产业层面上，这项探索能将传统药物的临床价值最大化，为我国拥有自主知识产权的传统优势药物注入新的生命力，具有重要的卫生经济学意义。
王牧团队关于这项技术的产业化之路，正是在苏州生物医药分中心的帮助下展开的。
“从实验室里的方案到真正应用于临床，其间充满了不确定性：工业级生产是否可行、在更复杂的人体环境中是否有效、如何向监管机构证明其安全性与价值……”王牧坦言，科研成果在向临床推进过程中，曾面临概念验证数据不足、转化推进缺乏资金及各方面支持等挑战。
解决问题的转机正是出现在苏州生物医药分中心介入后。针对团队当时面临的资金问题，苏州生物医药分中心首先提供了概念验证专项资金，用于攻克最关键的转化瓶颈。
“‘概念验证’的核心使命就是以最小成本和最短时间，去验证某个想法的最大技术风险和商业化可行性。”夏铮说，比如，王牧团队早期使用的肿瘤模型如同温室中培育的标准化目标，与患者体内的真实情况相去甚远。但在苏州生物医药分中心支持下，王牧团队补充了更贴近临床的“患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）”实验，而该实验获得的数据最终成为说服药企和监管部门的“硬核情报”。
除资金外，苏州生物医药分中心还为项目转化制定了专门的路线图，引导科研团队从未来新药申报的角度，反向设计现在需要补充的关键数据，将学术思维转化为产品开发思维。
在实践中，苏州生物医药分中心协助研究团队对接知名合作研发组织，并作为中立的第三方，在专注于科学探索的研究者与关注风险和回报的产业资本之间，架起一座沟通的桥梁。
“概念验证平台的支持，让我们跳过了许多成果转化路上的‘坑’，用最小的成本验证了最关键的技术风险。”王牧感慨，“概念验证平台是我们跨越成果转化‘死亡之谷’的重要支撑。”
“高校老师擅长科学研究，但对技术的市场价值、未来的商业潜力缺乏量化评估的能力和经验，而产业方和投资方都是纯粹的商业思维，双方并不在一个‘频道’上。”夏铮表示，要改变这一点，不能只靠科学家自己，关键是要有专业的社会化技术平台介入。“这对于高校科技成果转化十分重要。”
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