文 |《中国科学报》记者 李晨阳 实习生 戴心妍 王韫绮
1997年，22岁的上海交通大学本科毕业生郝沛，在中国科学院上海分院网络信息中心找到了人生第一份工作，她的一个任务是开发中国科学院信息管理系统中的财务子系统。
这段经历后来成了她向同事们“夸口”的资本：“当年给你们发工资的系统，还是我做的呢！”
但在那个时候，这位性格爽朗、爱开玩笑的女生，从没想过自己有一天也能成为科学家。
之后几年，郝沛的经历堪称“曲折离奇”。她先是从电子工程专业跨界到生物信息领域读博，其间得到了多位恩师的帮助指引。继而，她参与的研究成果一度在科研赛跑中惜败于著名分子生物学家张锋。但最终，她和合作者开发出一套能对CRISPR技术形成有力补充的新型RNA碱基编辑器——AMBER。日前，相关成果发表于知名学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）。
从“外行”到“内行”，从“配角”到“主角”，如今已是中国科学院上海药物研究所研究员的郝沛这一路是怎么走过来的呢？
“码农”转行，投身生物信息学
就在郝沛每天和信息管理系统“死磕”，为算清税前税后工资而掉头发的那段日子，有一位刚从德国回来的生物信息专家——李亦学，搬进了她隔壁的办公室。
李亦学当时正筹备中国首个DNA数据库，急需既懂计算机又愿意学生物的人才。“来做生物信息吧，还能让你读博士。”李亦学的邀约，让郝沛动了心。“这可比当‘码农’有意思多了。”郝沛这样想着，一头扎进了全新的领域。
2000年前后，生物信息学在中国才刚刚起步，能将组学数据与生物问题结合起来做研究的人寥寥无几，还是新手的郝沛成了“稀缺人才”。在李亦学的介绍下，她来到著名作物基因组与遗传学家韩斌的实验室，参与水稻基因组第四号染色体的注释工作。这项工作属于一个大型国际合作项目，中国团队负责的染色体注释成果后来发表于《自然》杂志，郝沛是共同第一作者。
在那之后，郝沛围绕“数据分析支持”开展了一系列工作。
2003年，SARS疫情暴发，著名分子微生物学家赵国屏领导团队在第一时间拿出关于SARS病毒结构令人信服的数据和分析，相关工作在《科学》等顶尖期刊发表。郝沛也参与其中，凭借在生物信息学方面的数据提供和分析工作位列共同第一作者。
尽管成绩亮眼，但郝沛对自己的角色有着清醒的认识：“那时候的我就是个‘万金油’，谁有数据需要分析，我就去帮忙。”毕竟，没有独立的学术课题，没有深耕的科学问题，只靠技术层面的一招鲜，最多只能成为一个“黄金搭档”“重要配角”，无法成为学术研究中的主角。更何况，在人才济济的中国科学院，郝沛当时只有本科学历，做科研的这扇门，她好像只堪堪跨进了半只脚。
就在2003年，郝沛终于下定决心考研，这年她27岁了。但不管是计算机专业还是生物专业，都涉及她当时从未接触过的学科知识，跨考研究生难度极大。恰好在SARS研究攻关期间，著名植物学家钟扬曾给予她关键指导。这次合作之后，钟扬为她争取到了推荐免试读博的名额。自此，郝沛便在复旦大学谈家桢院士门下攻读博士学位，钟扬为直接指导老师。
钟扬非常关心郝沛的成长，常常鼓励她跳出“数据分析”这个舒适区：“你不能总等着别人找你，要主动和别的科学家交流，了解领域动态。”钟扬的教导，让郝沛逐渐形成了以科学问题为导向，主动建立合作并推进科学研究的意识。
惜败张锋团队后，另辟蹊径
从1998年到2004年发生的一连串“学术奇遇”，让郝沛迅速成长起来。这个本科毕业于电子工程专业的跨界者，在一批院士名家的指导下，逐渐成长为一名基础知识扎实，并具备前沿视野的生物信息学和计算生物学学者。
2015年起，郝沛与中国科学院分子植物科学卓越创新中心研究员李轩建立了长期合作。李轩团队以果蝇等昆虫为模型开展RNA编辑研究，郝沛团队则负责数据分析和进化方向的计算工作。
2017年，他们合作成功开发出一款基于CRISPR-Cas系统的RNA编辑工具。遗憾的是，著名分子生物学家张锋团队率先发表了类似成果。“当时挺失落的，我们做了同样的工作，只是慢了一步。”郝沛说，但团队没有放弃，而是将成果进一步补充完善后，于2018年发表于《核酸研究》（Nucleic Acid Research）杂志。
当前基因编辑领域最知名的CRISPR系统，最初是针对DNA编辑打造的。但科学家们并不满足于只对DNA进行编辑——特别是在遗传疾病的治疗方面，RNA编辑展现出诸多DNA编辑所不具备的优势。
在“DNA-RNA-蛋白质”的生物中心法则中，RNA是作为基因表达的中间载体出现的。对RNA进行编辑，既能干预蛋白质的表达以修正病理症状，又不会彻底改变DNA携带的遗传信息，具有可逆性和时空上的可调性，在安全性和便捷性方面都展现出巨大潜力。因此，世界上很多科研团队都致力于开发出更加好用、更加全面的RNA编辑工具。
2015—2016年，张锋团队率先将CRISPR技术拓展至RNA编辑领域。但包括CRISPR-Cas13和APOBEC等在内的现有系统，在RNA编辑过程中均存在免疫原性高、脱靶风险大等问题。
此次郝沛和李轩等合作构建的RNA碱基编辑器AMBER，完全基于人体内天然存在的蛋白质组件改造而成，相比脱胎于细菌免疫系统的CRISPR-Cas系统，很好地解决了免疫原性问题。此外，AMBER还具备分子量小、编辑效率高等优势，消除了RNA碱基编辑应用于体内治疗的一些重要障碍。
回馈幸运：从“被照亮”到“去照亮”
“半路出家”做科研的郝沛，为什么能得到这么多“贵人”的出手相助？
郝沛想了想，说：“大概是，当你能为他人创造价值时，就更有机会被认可吧。”
对郝沛来说，特殊的跨学科背景让她能处理大规模生物数据，很多在生物学家看来很复杂的工作，从计算机角度往往只是相对简单的字符串处理问题。而郝沛还有一项引以为豪的核心能力——“协调沟通”，这让她能够深入理解生物学家的真实需求，并转化为算法逻辑。
多年的科研“配角”身份，并没有仅仅停留在“为他人作嫁衣裳”。郝沛在每一次科研合作中的出色表现，为她带来越来越多的机会，也铺就了通向更广阔世界的道路。
郝沛的手机里，至今仍然保存着钟扬老师发给她的最后一条信息。当时钟扬正在鄂尔多斯考察，他原计划之后再转到杭州出差，回到上海后约郝沛等人见面。
“他的行程总是安排得特别满，像一台不停运转的永动机。”郝沛回忆道，“我当时很期待不久后和钟老师的会面。他风趣幽默，充满激情，无论何时相遇，总能给人带来乐观向上的能量。”
然而，2017年9月25日，钟扬在鄂尔多斯遭遇车祸，因公殉职。这位援藏多年、为国家种质库收集了数千万颗植物种子的科学家，停下了奔波的步伐。
“他是我的人生导师。”郝沛说。
得到过多位著名科学家的指引和帮助，在“大师课堂”中成长起来——今天的郝沛，希望用更出色的工作回报这一路的幸运和奇遇。
“我常常思考科研的价值。我们有不少论文都发表在世界顶尖的期刊上，但依然有人会问，‘这有什么用？’”郝沛说，“在中国科学院上海药物研究所，我们与企业合作建设了首个开放使用的mRNA药物设计平台，希望能将我们的成果进一步推向临床应用。这个过程比之前做基础研究更难，但再难，我们也想做些更实在的事情。”
相关论文信息：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505269122
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